Wie Organe sich entwickeln

Die Organe im menschlichen Körper bestehen aus komplexen Netzwerken flüssigkeits­gefüllter Gefäße und Schlaufen. Sie sind unterschiedlich geformt und ihre drei­dimensionalen Strukturen sind je nach Organ unterschiedlich miteinander verbunden. Während sich ein Embryo entwickelt, bilden die Organe ihre Form und Gewebe­architektur aus einer einfachen Gruppe von Zellen heraus. Bislang fehlten Konzepte und Instrumente, um zu untersuchen, wie Form und das komplexe Gewebe­netzwerk während der Organ­entwicklung entstehen. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für molekulare Zell­biologie und Genetik (MPI-CBG) und des MPI für Physik komplexer Systeme (MPI-PKS), beide in Dresden, sowie des Forschungs­instituts für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien haben nun erstmals Messgrößen für die Organ­entwicklung definiert. Diese Studie liefert die notwendigen Werkzeuge, um das Gebiet der Organoide – Miniatur­organe – in eine Ingenieur­disziplin zu transformieren und Modell­systeme für die menschliche Entwicklung zu erarbeiten.

Die Entwicklung eines Organismus erfordert ein komplexes Zusammen­spiel von Zellen. Verschiedene Organe haben unterschiedliche geometrische Formen und verschieden verknüpfte drei­dimensionale Strukturen, die die Funktion der mit Flüssigkeit gefüllten Gefäße und Schlaufen in den Organen bestimmen. Ein Beispiel dafür ist die verzweigte Netzwerk­architektur der Niere, die die effiziente Blutfiltration unterstützt. Die Embryonal­entwicklung in einem lebenden System zu beobachten, ist schwierig. Daher gibt es nur wenige Konzepte, die beschreiben, wie sich die Netzwerke aus flüssigkeits­gefüllten Gefäßen und Schlaufen entwickeln. Bisherige Studien haben gezeigt, wie Zellmechanik lokale Form­veränderungen während der Entwicklung eines Organismus hervorruft. Es ist jedoch nicht klar, wie die Verbindungen zwischen den Geweben zustande kommen.

Keisuke Ishihara arbeitete zunächst in der Gruppe von Jan Brugués am MPI-CBG und MPI-PKS an dieser Frage, indem er bild­gebende Verfahren und Theorie miteinander kombinierte. Später setzte er seine Arbeit in der Gruppe von Elly Tanaka am IMP fort. Zusammen mit seinem Kollegen Arghyadip Mukherjee, der ehemals in der Gruppe von Frank Jülicher am MPI-PKS forschte, und mit Jan Brugués arbeitete Keisuke mit Organoiden aus embryonalen Stammzellen der Maus, die ein komplexes Netzwerk von Epithelien bilden. Das sind Gewebe, die Organe auskleiden und oft als Barriere fungieren. „Ich erinnere mich noch an den aufregenden Moment, als ich feststellte, dass sich einige Organoide in ein Gewebe mit mehreren Knospen verwandelt hatten. Sie ähnelten einer Weintraube aus. Die Veränderung der drei­dimensionalen Architektur während der Entwicklung zu beschreiben, blieb aber schwierig“, erinnert sich Keisuke und fügt hinzu: „Ich fand heraus, dass dieses organoide System erstaunliche innere Strukturen mit vielen Schlaufen oder Öffnungen erzeugt, die an einen Spielzeug­ball mit Löchern erinnern."

Es hat viele Vorteile, die Entwicklung von Geweben an Organoiden zu erforschen: Anders als gesamte Organismen können Organoide mit fort­schrittlichen Mikroskopie­verfahren beobachtet werden, sodass dynamische Veränderungen tief im Inneren des Gewebes sichtbar werden. Außerdem kann man sehr viele Organoide herstellen und ihre Umgebung kontrollieren, um den Verlauf ihrer Entwicklung zu beeinflussen. Die Forscher konnten somit die Form, die Anzahl und die Vernetzung des Epithels untersuchen. Sie beobachteten die Veränderungen in der inneren Struktur der Organoide im Zeitverlauf.

Keisuke fährt fort: „Wir entdeckten, dass die Verbindungen im Gewebe durch zwei verschiedene Prozesse entstehen: Entweder fusionieren zwei getrennte Epithelien oder ein einzelnes Epithel fusioniert sich selbst, indem es seine beiden Enden miteinander verbindet und dadurch eine Donut-förmige Schleife bildet." Die Forscher vermuten auf der Basis der Epithel­oberflächen-Theorie, dass die Inflexibilität der Epithelien ein Schlüssel­parameter ist, der die epitheliale Fusion und damit die Entwicklung der Gewebe­vernetzung steuert.

Jan Brugues, Frank Jülicher und Elly Tanaka, die die Studie leiteten, schlussfolgern: „Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse zu einer neuen Sichtweise auf komplexe Gewebe­architekturen und das Zusammen­spiel von Form und Netzwerk­verbindungen bei der Organ­entwicklung führen werden. Unsere Studie wird dabei helfen, Organoide zu erforschen und weiter­zuentwickeln. Außerdem zeigen wir, wie zelluläre Faktoren die Organ­entwicklung beeinflussen; das ist für Entwicklungs­zellbiologen, die sich für Organisations­prinzipien interessieren, interessant.“

MPI-CBG / DE

Weitere Infos

• Originalveröffentlichung
  K. Ishihara et al.: Topological morphogenesis of neuroepithelial organoids, Nat. Phys., online 21. November 2022; DOI: 10.1038/s41567-022-01822-6
• Self-organization of biological structures (J. Brugués), Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden
• Vienna BioCenter